La Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé le 21 février 2020 le Nexletol (acide bémédoïque), un médicament hypocholestérolémiant, pour traiter l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HHF) et pour les adultes atteints d’une maladie cardiovasculaire athérosclérotique établie (MCSA) qui ont besoin d’une réduction supplémentaire du cholestérol LDL.
Le médicament oral à prendre une fois par jour est destiné à être ajouté à un régime alimentaire sain pour le cœur et à la dose maximale de statines qu’un patient tolère.
« Il s’agit d’une nouvelle classe de médicaments très intéressante et d’une nouvelle option pour un médicament oral que nous pouvons utiliser pour les patients qui présentent un risque élevé de maladie vasculaire athérosclérotique comme les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux », déclare Alec J. Moorman, MD, professeur associé de cardiologie et de médecine à l’école de médecine de l’université de Washington à Seattle. « Nexletol sera utile comme thérapie complémentaire aux statines pour les patients qui n’atteignent pas leurs objectifs de traitement ou pour les patients qui ne tolèrent pas les statines, ce qui est le plus souvent dû à des effets secondaires liés aux muscles », dit-il.
Les statines sont considérées comme une thérapie de première ligne pour le traitement du cholestérol LDL, mais il arrive que les patients ne tolèrent pas une dose suffisamment élevée pour atteindre leur objectif LDL, et dans certains cas, ils ne peuvent pas prendre de statine du tout, selon le Dr Moorman.
Le Nexletol bloque une enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol qui travaille en fait en amont de l’enzyme que les statines bloquent, selon le Dr Moorman. « Le Nexletol agit sur la même voie mais à un endroit différent, et parce qu’il n’agit que dans le foie et sur cette enzyme différente, il semble réduire considérablement ou éliminer ces effets liés au muscle », dit-il. « Les effets secondaires liés aux muscles sont sans aucun doute la principale raison pour laquelle les patients ne peuvent pas prendre une statine ou la dose recommandée d’un médicament à base de statine », dit-il.
L’hémophilie est une maladie génétique héréditaire qui provoque chez une personne un taux de cholestérol LDL dangereusement élevé, supérieur à 190 chez les adultes. Par rapport aux personnes qui ont un taux moyen de LDL, les personnes atteintes de cette maladie ont un risque cinq fois plus élevé de maladie coronarienne sur une période de 30 ans, selon l’American Heart Association (AHA).
Un taux élevé de cholestérol LDL peut augmenter le risque de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD), qui comprend la coronaropathie, la maladie artérielle périphérique et l’accident ischémique transitoire (AIT) ou l’accident vasculaire cérébral, selon les lignes directrices de l’American College of Cardiology (ACC) et de l’American Heart Association (AHA).
Des essais montrent que Nexletol est efficace pour réduire le LDL
L’approbation était basée sur plusieurs essais pivots de phase 3 qui ont examiné la sécurité et l’efficacité de Nexletol.
- Un essai randomisé contre placebo publié en mars 2019 dans le New England Journal of Medicine a étudié des personnes ayant un LDL d’au moins 70 qui recevaient la dose maximale d’une statine qu’elles pouvaient tolérer, telle que déterminée par les chercheurs. Après 12 semaines, le LDL moyen du groupe prenant le Nexletol est passé de 103 à 84, soit une baisse de 16,5 % par rapport au niveau de base.
- Au total, 779 personnes souffrant d’une maladie cardiovasculaire athérosclérotique existante (ASCVD), d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HHF) ou des deux ont été randomisées pour recevoir le Nexletol ou un placebo en plus de la dose maximale d’une statine qu’elles pouvaient tolérer.
À l’issue de l’essai de 12 semaines, publié dans le Journal of the American Medical Association en novembre 2019, les personnes prenant Nexletol ont montré une réduction de 17 % de leur cholestérol LDL par rapport au groupe ne prenant que la statine plus le placebo.
Réduire le cholestérol équivaut-il à réduire le nombre de crises cardiaques et de décès ?
Le cholestérol LDL est un composant du cholestérol global, et « LDL » signifie lipoprotéines de basse densité ; le nom est basé sur ses caractéristiques physiques, selon Moorman. « Le LDL pénètre la paroi artérielle et forme des plaques et favorise l’inflammation. Ces plaques de cholestérol peuvent se développer et restreindre le flux sanguin vers le muscle cardiaque. Si une plaque se rompt, elle peut provoquer une crise cardiaque ».
On ignore encore si la réduction du cholestérol LDL dans cette population grâce au Nexletol se traduira par une diminution du nombre d’événements cardiaques majeurs ou de décès dus à des maladies cardiaques. Un essai de phase 3 est actuellement en cours pour déterminer si le médicament réduit le risque cardiovasculaire, et il est probable que les données ne seront pas présentées avant 2022.
« Je m’attends à ce que nous voyions un certain bénéfice dans la réduction des événements, mais je dirai que l’effet de ce médicament sur la réduction des LDL est modeste par rapport à certains autres types de médicaments que nous avons », déclare M. Moorman.
Il note que les inhibiteurs PCSK9 ont montré une plus grande réduction du LDL que le Nexletol, mais la réduction des événements vasculaires dans cette classe de médicaments a été plus faible que prévu. Des études ont montré que les inhibiteurs de la PCSK9 peuvent réduire les LDL d’environ 48 %. Deux essais publiés impliquant des inhibiteurs de la PCSK9 ont tous deux fait état d’une réduction de 15 % des décès toutes causes confondues.
Les inhibiteurs de la PCSK9 sont une classe de médicaments qui aident à préserver le nombre de récepteurs des cellules hépatiques dont le travail consiste à se débarrasser de l’excès de cholestérol, ce qui réduit à son tour la quantité de cholestérol dans le sang. Ces médicaments biologiques ne sont disponibles que sous forme d’injection.
« Nous savons que le cholestérol est un facteur de causalité dans les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux ; c’est pourquoi la FDA a accepté que la seule réduction du cholestérol soit un résultat suffisant pour approuver le médicament », explique M. Moorman. C’est pourquoi la FDA a accepté que la seule réduction du cholestérol soit suffisante pour approuver le médicament », explique M. Moorman. Je pense que, comme beaucoup de mes collègues, je vais attendre que les études sur les effets secondaires soient terminées avant de prescrire ce médicament. Nous pourrions le réserver à un très petit segment de notre population de patients, alors que son utilisation pourrait être plus large si nous constatons une réduction des effets secondaires dans ces essais ultérieurs », dit-il.
Le Nexletol est-il sûr ?
D’après ce que nous avons vu dans les essais, le Nexletol semble être un médicament relativement sûr dans l’ensemble, déclare M. Moorman. « La seule chose inquiétante qui a été démontrée dans les deux grands essais était une incidence accrue de la goutte », dit Moorman. La goutte peut être un trouble douloureux pour les patients, et une goutte non contrôlée peut entraîner d’importantes complications cliniques indésirables, ajoute-t-il.
Les effets indésirables les plus fréquents du Nexletol étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les spasmes musculaires, l’augmentation du taux d’acide urique (hyperuricémie), les douleurs dorsales, les douleurs ou malaises abdominaux, les bronchites, les douleurs dans les extrémités, l’anémie et l’élévation des enzymes hépatiques.
Bien que les études aient examiné les avantages de la réduction du LDL avec ce que les chercheurs ont déterminé comme étant la plus haute dose de statine tolérée, le nouveau médicament ne devrait pas être utilisé avec une dose de simvastatine (Zocor) supérieure à 20 milligrammes (mg) ou de pravastatine (Pravachol) 40 mg.
Selon un communiqué d’Esperion, le Nexletol sera disponible sur ordonnance à partir du 30 mars 2020.