Tout savoir sur la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les modes d’héritage et la génétique

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie génétique qui touche principalement les garçons et les hommes. Elle entraîne une perte progressive de la fonction musculaire, et est causée par l’absence d’une protéine, appelée dystrophine, qui aide à empêcher les cellules musculaires normales de se décomposer.

Différents types de mutations sur un gène spécifique de notre ADN – appelé le gène DMD et nommé d’après la dystrophie musculaire de Duchenne – peuvent entraîner un manque de dystrophine ou une fonction anormale, causant la dystrophie de Duchenne. Ces mutations génétiques peuvent être transmises dans les familles, selon un schéma où les femmes ont tendance à avoir peu ou pas de symptômes, mais leurs fils sont atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne s’ils héritent de la mutation de leur mère.

Mais les mutations qui causent la maladie de Duchenne peuvent aussi se produire spontanément, sans antécédents familiaux, et cela se produit beaucoup plus fréquemment dans la maladie de Duchenne que dans la plupart des autres maladies génétiques héréditaires.

EN LIEN : Qu’est-ce que la dystrophie musculaire ?

Comment la dystrophie musculaire de Duchenne est-elle héréditaire ?

Le gène DMD – responsable de la production de dystrophine – est situé sur le chromosome X, l’un des deux chromosomes sexuels chez l’homme. Les femmes ont deux chromosomes X, tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.

En incluant ces chromosomes sexuels (qui déterminent notre sexe biologique), les humains ont deux copies de 23 chromosomes distincts – de longs brins d’ADN, chacun contenant des milliers de gènes. Un gène est une région de l’ADN qui contient un code, ou une recette, pour une protéine spécifique ou une fonction biologique.

Chaque homme reçoit un chromosome X de sa mère et un chromosome Y de son père, et chaque femme reçoit un chromosome X de chacun de ses parents. Cela signifie que si une femme présente une mutation qui cause la maladie de Duchenne, il y a 50 % de chances qu’elle la transmette à un enfant.

L’héritage de cette mutation provoquera la maladie de Duchenne chez les garçons, mais généralement pas chez les filles, car celles-ci auront une autre copie du gène – sur l’autre chromosome X – sans mutation. Toute femme ou fille ayant une copie d’une mutation de Duchenne est dite porteuse, puisqu’elle peut avoir un fils porteur de Duchenne ou une fille qui est également porteuse.

Selon le docteur Stanley F. Nelson, professeur et vice-président de la chaire de génétique humaine à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA à Los Angeles, la plupart des femmes porteuses ne le savent pas avant d’avoir des enfants et ne le découvriront que si leur fils est porteur de la mutation de Duchenne.

Un homme, en revanche, devrait avoir Duchenne lui-même pour transmettre la mutation à une fille, qui serait porteuse dans tous les cas. Il ne peut pas la transmettre à un fils, car un fils reçoit de son père un chromosome Y, et non un chromosome X. Dans ce cas, « tous les hommes redeviendront des sujets à risque pour Duchenne », explique le Dr Nelson, soit environ une naissance vivante sur 5 000.

Les mutations du gène DMD qui causent la dystrophie musculaire

Plusieurs types de mutations du gène DMD peuvent provoquer la maladie de Duchenne, y compris des délétions ou des duplications de longues étendues de nucléotides, les unités de base de l’ADN, représentées par les lettres A, G, C et T ; des mutations ponctuelles, dans lesquelles un nucléotide est remplacé par un autre nucléotide ; et des mutations dites de déplacement du cadre.

Dans une mutation à décalage de cadre, le mot « cadre » fait référence au fait que tous les acides aminés – les éléments constitutifs des protéines, y compris la dystrophine – sont codés dans une série de trois nucléotides, appelés triplets. Ces triplets servent de cadre pour que le code de l’ADN soit correctement lu, ce qui permet d’assembler les bons acides aminés et les protéines fonctionnelles, explique le docteur Edward C. Smith, neurologue pédiatrique à l’hôpital pour enfants Lenox Baker de l’université Duke à Durham, en Caroline du Nord.

Pour illustrer ce concept, le Dr Smith donne l’exemple d’une phrase ne contenant que des mots de trois lettres : LE CHAT A MANGÉ LE RAT. Si vous supprimez un segment de lettre particulier – le deuxième THE – vous obtenez une phrase dont le cadre n’est pas perturbé : LE CHAT A MANGÉ LE RAT. « Ce n’est pas parfait, mais ça a un certain sens. C’est logique », dit Smith. Ce type de mutation, qui permet de produire une protéine imparfaite mais encore un peu fonctionnelle, est observé dans la dystrophie musculaire de Becker, une maladie moins grave que la dystrophie de Duchenne.

Mais si vous enlevez une seule lettre de la phrase – le C de CAT – et que vous déplacez toutes les lettres restantes vers l’avant, la phrase devient du charabia : L’ATA TET ELLE À. Cela ressemble à ce qui se passe lors d’une mutation par décalage, qui entraîne des erreurs à partir de ce moment-là.

Seuls 61 des 64 triplets différents possibles dans l’ADN codent pour 20 acides aminés possibles, tandis que les 3 restants agissent comme des codons stop (panneaux stop) qui entraînent la fin d’une séquence d’acides aminés. Ainsi, une mutation par déplacement de cadre entraîne presque toujours un raccourcissement significatif d’une protéine après l’assemblage de plusieurs acides aminés erronés.

Dans l’exemple ci-dessus, si le TET était un codon stop, le résultat serait simplement LA ATA – ce qui est loin de la phrase originale, tout comme les protéines dysfonctionnelles produites chez les personnes atteintes de la dystrophie de Duchenne ne sont pas proches de la dystrophine.

Mutations héréditaires contre nouvelles mutations

Bien que Duchenne soit généralement héritée d’une mère porteuse d’une mutation, il arrive qu’une personne diagnostiquée avec Duchenne soit la seule de la famille à présenter cette mutation.

Smith estime que chez environ 70 % de ses patients atteints de Duchenne, la mère du patient est porteuse de la même mutation génétique – généralement sans aucun symptôme – alors que chez 30 % des patients, la mutation n’est pas visible dans les cellules sanguines de la mère.

Nelson arrive à un chiffre similaire, avec environ un tiers des mères de ses patients ne présentant pas la mutation qui cause la maladie de Duchenne. Dans un autre tiers, dit-il, la mère est porteuse de la mutation mais il n’y a pas d’antécédents familiaux de Duchenne, tandis que dans le tiers restant, la mère est porteuse de la mutation et il y a des antécédents familiaux de Duchenne chez des parents masculins du côté de la mère – comme l’oncle ou le grand-oncle du patient.

Mais une « nouvelle » mutation chez une personne atteinte de la maladie de Duchenne – lorsque la mère n’est pas porteuse – n’est pas exactement nouvelle pour cette personne. Elle se sera développée spontanément dans l’un des ovules de la mère, qui ont tendance à subir une vingtaine de divisions cellulaires au cours de sa vie, selon Nelson. Contrairement au statut de porteur réel – qui s’accompagne d’un risque beaucoup plus élevé de transmettre une mutation aux enfants – le fait d’avoir des ovules porteurs d’une mutation n’est pas quelque chose qui se révélera dans un test génétique chez la mère, puisque « son sang n’a pas la mutation ; son muscle n’a pas la mutation », explique Nelson.

Il ne semble pas y avoir de facteurs qui augmentent la probabilité de développer une nouvelle mutation causant la maladie de Duchenne, selon Nelson. « C’est aléatoire », dit-il. « Il y a une telle quantité de données maintenant, et il n’y a pas d’autre preuve que c’est aléatoire. »

EN RAPPORT : Votre guide quotidien pour bien vivre avec la dystrophie musculaire